宇文护是北周文帝宇文泰之侄，邵惠公宇文颢第三子，年幼时端庄正直，又有志向和气度，被祖父宇文肱所喜爱，对他的期望胜过他的各位兄长。
宇文护早年跟随宇文泰与东魏多次交战，屡建战功，历任都督、征虏将军、骠骑大将军等职。西魏恭帝元年(554年)，宇文泰病逝，临终将权力移交给宇文护，宇文护接掌国政。
宇文护接掌国政后，马上迫使西魏恭帝元廓禅位于宇文觉，势单力孤的恭帝自知无力与权臣抗衡，只得忍辱禅位，于是，十几岁的少年宇文觉没费一兵一卒便轻松登上了皇帝宝座，成为北周帝国的开国之君。宇文觉登基后，宇文护随即找了个借口杀了恭帝，为堂弟斩除了后患。
北周建立后，宇文护开始专政，名臣赵贵、独孤信对其掌权不满，暗中策划将其除掉，事败后纷纷被害，北周政权稳定下来。宇文护一时间权倾朝野，成为北周的实际主宰者。宇文护虽然是权臣，但是善尽职守，兢兢业业整顿朝纲，很快把一个国家治理得欣欣向荣，使得朝中百官归心，国力蒸蒸日上。
宇文护把控朝政，自然是皇帝所不愿意看到的，于是准备约定日期召集各位公爵会宴，乘机抓住宇文护，将其杀掉。但是计划还没有实施，就泄密了。结果显而易见，孝闵帝被废，不久之后被杀。
宇文护马上迎立宇文毓为帝，是为北周明帝。他的如意算盘是，性情柔弱的宇文毓醉心诗词歌赋，毫无政治抱负，立他为帝，不又是一个任自己摆布的傀儡么?
明帝即位后，宇文护上表请求把朝政大权还给明帝，明帝答应了他的请求，但军国大事仍然委托于宇文护。当上皇帝的明帝性格聪慧，有识见胆量，让宇文护都开始惧怕他。
当时有一个叫李安的人，以厨艺得宠于宇文护，被提升为膳部下大夫。武成二年(560年)，宇文护悄悄命令李安，乘明帝进食之机在食物中下毒，于是明帝卧病而死。宇文护奉立宇文泰第四子宇文邕为帝，是为北周武帝。
接连害死三任皇帝后，宇文护虽然依旧权倾朝野，但毕竟树敌太多，暗地里已经开始有不少朝臣密谋铲除他。关键武帝宇文邕也是一个精明强干之人，不甘做傀儡皇帝。天和七年三月(572年)，这位跋扈多年的权臣气数终于到头了。隐忍十几年年的武帝宇文邕在含仁殿设下圈套，以迅雷不及掩耳之势诛杀宇文护，为其子嗣、党羽也被逮捕诛杀。
但是2年之后，宇文邕下诏恢复宇文护及其诸子原来封爵，追加宇文护谥号为“荡”，并将宇文护重新安葬。
从公元557年到560年，不过短短的三年多，宇文护先后杀死了西魏恭帝元廓，以及北周的闵帝宇文觉和明帝宇文毓，当之无愧成为中国历史上杀皇帝的冠军，在史书上留下“废三帝，杀三帝”之恶名。
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